《共识》制订过程

• 目的与适用范围
  • 为医师和药师提供循证依据和用药建议
  • 服务接受胃肠外 DTIs 抗凝防治的患者
• 制订方法
  • 多机构专家参与，借鉴相关指南制订手册
  • 系统评价循证医学证据，已注册
• 项目基金
  • 由四川省科技厅等项目资助，资助方无利益冲突
• 制订工作组
  • 包括首席、指导、秘书等多个小组，职责明确
• 利益冲突说明
  • 评估专家利益冲突，成员均声明无相关冲突
• 证据检索与筛选
  • 结构化 20 个临床问题，多数据库检索
  • 按标准筛选，最终纳入 118 篇文献
• 推荐意见的形成
  • 经 3 步遴选临床问题，确定 20 个问题
  • 形成 19 条推荐意见，共识率>90%

推荐意见及依据

针对专科疾病

• HIT
  • 问题 1：胃肠外 DTIs 在 HIT 患者中有效性和安全性
    • HIT 患者有血栓风险，胃肠外 DTIs 无 HIT 风险
    • 阿加曲班和比伐芦定治疗 HIT 有相关研究支持
  • 推荐意见 1：高度怀疑或确诊 HIT 伴血栓风险患者，停用肝素，用胃肠外 DTIs 抗凝（1B）
• 危急重症
  • 问题 2：胃肠外 DTIs 在危急重症患者预防使用的安全性和有效性
    • 部分重症患者因 HIT 或禁忌无法用肝素，可选择胃肠外 DTIs
    • 多项研究显示阿加曲班联合治疗预防效果好
  • 推荐意见 2：血栓高风险危重症患者，用胃肠外 DTIs 替代肝素预防性抗凝（1C）
  • 问题 3：胃肠外 DTIs 对于心室辅助装置（VAD）患者血栓的有效性和安全性
    • VAD 患者需抗凝，胃肠外 DTIs 有相关研究支持
    • 比伐芦定和阿加曲班在 VAD 患者中疗效和安全性有研究体现
  • 推荐意见 3：接受 VAD 且有 HIT 或肝素抵抗患者，优先用胃肠外 DTIs 抗凝（1C）
  • 问题 4：胃肠外 DTIs 在体外膜肺氧合（ECMO）患者中使用的有效性和安全性
    • ECMO 治疗需抗凝，胃肠外 DTIs 可替代 UFH
    • 比伐芦定在 ECMO 患者中有治疗优势
  • 推荐意见 4：ECMO 支持患者有肝素抵抗等情况，选胃肠外 DTIs 替代，优先选比伐芦定（1C）

围手术期

心脏手术

• 有效性和安全性：比伐芦定用于非体外循环和体外循环心脏手术有多项研究支持其安全性和有效性，还可减少主要出血、轻微出血和死亡率；阿加曲班、比伐芦定和 NOACs 可降低动脉血栓栓塞风险。
• 推荐意见：HIT 或有肝素类制剂禁忌需紧急心脏手术且无法延迟的，推荐术中用比伐芦定替代抗凝(2B)。

下肢动脉粥样硬化性疾病（LEAD）

• 有效性和安全性：阿加曲班在 LEAD 围术期可能安全有效，尤其适用于 HIT 患者；比伐芦定可作肝素替代方案。
• 推荐意见：LEAD 围术期患者抗凝治疗，建议选阿加曲班，尤其合并 HIT 或有肝素禁忌时(2C)。

PCI 围术期和非 PCI 的急性冠脉综合征（ACS）

• 有效性和安全性：阿加曲班用于 PCI 的 HIT 患者手术结果和抗凝充分率高；比伐芦定用于 PCI 可降低主要出血风险、心血管死亡率和 30d 主要复合终点发生率，在女性 ACS 患者中可降低 30d 净不良临床事件和出血事件发生率。
• 推荐意见：接受 PCI 或非 PCI 治疗的 ACS 患者，尤其有 HIT 病史、肝素禁忌或高出血风险，可考虑比伐芦定替代抗凝(2B)；比伐芦定不可获得时，考虑用阿加曲班替代(2C)。

颈动脉支架植入术（CAS）

• 有效性和安全性：比伐芦定与 UFH 相比，使用与出血发生率降低有关，两组缺血事件发生率无统计学差异。
• 推荐意见：CAS 围手术期患者，抗凝剂建议用比伐芦定（2B）。

血栓栓塞性疾病

急性缺血性卒中（AIS）

• 有效性和安全性：阿加曲班可延长 APTTs 且不增加颅内或重大出血事件，作为 AIS 抗血小板治疗辅助剂可改善功能恢复，早期使用可能改善临床结局，但联合 rt - PA 未显著提高 90d 功能结局优异可能性。
• 推荐意见：AIS 患者，抗血小板药联合阿加曲班可改善神经功能和临床结局，推荐早期用阿加曲班辅助抗凝治疗（2C）。

静脉血栓栓塞症（VTE）

• 有效性和安全性：比伐芦定用于 DVT 儿童部分患者血栓消退；阿加曲班与 LMWH 对腰椎后路术后 VTE 预防作用相似，在急性创伤性下肢 DVT、DVT 合并 PE 有优势，联合 rt - PA 治疗严重 DVT 可能有效；阿加曲班联合 LMWH 治疗急性 PE 有效率提高。
• 推荐意见：VTE 患者伴有 HIT 或肝素禁忌，可选择胃肠外 DTIs 替代治疗（2C）。

肠系膜静脉血栓（MVT）、门静脉血栓

• 有效性和安全性：阿加曲班治疗 MVT 可溶解血栓、改善症状、降低并发症和病死率；1 例门静脉血栓和 MVT 患者换用阿加曲班后血栓几乎消失。
• 推荐意见：门静脉血栓、MVT 患者，肝素治疗无效时，可考虑阿加曲班替代治疗（2D）。

右心血栓（RHT）

• 有效性和安全性：比伐芦定用于右心血栓伴 COVID - 19 患者和心脏术后 HIT 患者可溶解血栓；阿加曲班用于多例 HIT 合并心内血栓患者可溶解血栓、减轻血栓负荷、改善症状且不增加出血风险。
• 推荐意见：RHT 患者，建议胃肠外 DTIs 作肝素类制剂替代抗凝方案，尤其有普通肝素类使用禁忌或 HIT 的患者（2D）。

其他情况

缺乏抗凝血酶Ⅲ易栓症患者

• 证据：抗凝有效性和安全性证据不足，多为回顾性研究，阿加曲班对相关血液透析患者有良好疗效及安全性
• 推荐：可推荐胃肠外 DTIs 阿加曲班和比伐芦定进行抗凝治疗（2C）

中心静脉导管（CVC）功能障碍患者

• 证据：CVC 使用并发症多，阿加曲班预防性给药可降低导管抽吸不畅和透析中干预事件发生率等
• 推荐：对于可能有 CVC 功能障碍的患者，特别是伴肝素类制剂禁忌或存在高出血风险的患者，可推荐阿加曲班进行预防治疗（2C）

特殊人群

妊娠期伴血栓患者

• 证据：使用证据主要源于病例报道，质量低。部分病例使用阿加曲班或比伐芦定治疗安全，围生期停药时间无统一意见
• 推荐：
  • 妊娠期合并 VTE 且发生 HIT 或有 HIT 病史不适用肝素类制剂，首选阿加曲班，也可考虑比伐芦定（2C）
  • 围生期停用阿加曲班、比伐芦定可安全计划分娩，停用时间不确定，推荐停用后每 2 h 复测 APTT，恢复正常后正常分娩(2C)

肾脏替代治疗（RRT）患者

• 证据：胃肠外 DTIs 用于 HD 和 CRRT 等，阿加曲班经肝代谢，肾功能不全无需调剂量；比伐芦定经肾排泄，中重度肾功能不全需减量
• 推荐：接受 RRT 的透析患者，预防透析回路血栓形成，首选阿加曲班，比伐芦定可作替代选择(1C)

VTE 伴肝功能异常患者

• 证据：比伐芦定肝功异常常无需调剂量；阿加曲班肝功异常半衰期延长，需调整剂量
• 推荐：伴有肝功能异常（Child-Pugh B 级及以上）的 HIT 患者，可推荐比伐芦定并降剂量、密切监测 APTT；也可推荐阿加曲班并密切监测 APTT（2C）

儿童血栓患者

• 证据：胃肠外 DTIs 在儿童血栓防治中安全有效，减少总体住院费用。不同药物剂量选择有相关研究建议，应用研究有限
• 推荐：血栓性疾病的儿童患者，尤其肝素耐药或 HIT 患者，可推荐胃肠外 DTIs 作为肝素类药物的替代抗凝方案（1C）

止血治疗推荐意见

胃肠外 DTIs 出血的止血策略

• 注意不同部位出血，密切观察，异常则停药并处理
• 凝血功能指标评估：阿加曲班用 APTT，目标值为基线值 1.5 - 3.0 倍且 < 100 s，用药 2 h 后监测，必要时调剂量，每天监测，剂量变化时随时开展；比伐芦定用 ACT 监测
• 无特效解毒剂，可尝试 PCCs、aPCCs、DDAVP 逆转，不推荐 rFⅦa 或 FFP 治疗
• 停药及逆转治疗启动标准：依药物 PK、给药时间、肾功能、出血程度等，由专家经验判断
• 一般性原则：轻中度出血可暂缓或停药观察，重度或危及生命出血立即停药，评估血液净化、补充凝血因子或逆转措施等

推荐意见

• 出现出血事件，立即停药，评估凝血功能、出血部位、出血量、末次给药时间和剂量（1D）
• 无特异性拮抗剂，可尝试 PCCs、aPCCs、DDAVP 逆转；严重出血或肾功障碍可考虑 HD 加速药物清除（2C）

胃肠外 DTIs 与其他抗凝药物之间的转换

胃肠外 DTIs 转换为其他抗凝药物

• 转换为华法林：VTE 急性期或 HIT 患者，与华法林至少重叠使用 ≥ 5 d，密切监测 INR；HIT 患者转换需血小板计数 ≥ 150×10⁹·L⁻¹ 或恢复至基线水平
• 转换为 DOACs：无需重叠及常规监测，停药后 2 h 内启动；HIT 患者需临床稳定、出血风险小，不满足则血小板计数 ≥ 150×10⁹·L⁻¹ 或恢复至基线，结合药动学和肝肾功能
• 转换为肝素类：结合半衰期和肝肾功能，停药后 2 h 内启动；HIT 患者待抗体阴性后，40 - 100 d 后谨慎重启 UFH/LMWH

其他抗凝药物转换为胃肠外 DTIs

• 华法林转换为胃肠外 DTIs：停用华法林转换，监测 INR 降至目标范围以下启动；停用华法林手术，低出血风险不中断口服药，INR < 2.5 额外补充；高出血风险待 INR < 1.5 启动
• DOACs 转换为胃肠外 DTIs：停用转换，下一剂拟服 DOACs 时启动；停用手术，结合半衰期、肝肾功能、出血风险综合考虑
• 肝素类转换为胃肠外 DTIs：转换比伐芦定，静注 UFH 30 min 后或皮下注射 LMWH 8 h 后；转换阿加曲班，静注 UFH 4 - 6 h 后或皮下注射 LMWH 8 - 12 h 后

结语与展望

• 缺乏高质量研究数据，需更多高质量 RCT 验证 PK/PD 特征，制定精准剂量策略
• 建立特异稳定监测指标，精准指导用药，平衡血栓与出血风险
• 开展药物经济学研究，比较成本效益
• 多渠道推广共识，定期更新
• 鼓励国内学者开展合作，促进合理应用